Rövid változat:

Cél: A kénfürdőket a reuma megbetegedések kezelésére alkalmazzák. A lokális tendomyopátiában szenvedő páciensek thioszulfát tartalmú dr Klopfer kénfürdő kezelés (Protina GmbH, Ismaning) során a nyomás érzékenységi küszöb mérésével vizsgálják az analgetikus hatást.

Tanulmányi formaterv: Egy placebó-kontrollált, véletlen elosztás szerint kialakított (randomizált) kettős vakvizsgálatban (klinikai farmakológia) a gyógyszervizsgálati törvény és a Helsinki féle III. fázisú tanulmány nyilatkozata szerint két csoportot  határoztak meg (23 és 22 páciensből álló csoport, Verum és Placebó) lokális tendomyopátiában szenvedő páciensekkel zárványos és kizárásos előírással. A páciensek egy kiegészítő fizikális terápiában is részesültek (főként beteggimnasztika és masszás) egy privát klinikán. Minden csoport 9 fürdőt kapott, fürdőnként 20 perces tartammal 3 héten keresztül. A tasak tartalmát 150 liter 37 fokos vízben kellett feloldani, ahol sem az illat, sem pedig a szín nem nyújtott segítséget a különbség felismeréséhez.

Módszer:

A nyomási fájdalom kiváltásához szükséges minimális nyomás 16 tipikus myofaszcinális nyomási ponton és a páciensek által kiválasztott maximális fájdalmi ponton volt mérve hetente egyszer. Ezt követően a kúra alatti szubjektív általános közérzet is analizálásra került egy vizuális analóg skála (VAS=vér) segítségével és a mozgásképesség korlátozottságának fokát, a mozgás alatti fájdalmat és a nyugalmi fázisban fellépő fájdalmat is megvizsgálták és egy kérdőíven regisztrálták.

Eredmények:

Három hetes dr. Klopfer kénfürdős kezelés után a fájdalmi küszöbök statisztikailag nézve jelentős javulást mutattak a kontroll csoporttal szemben és a kiindulási értékekkel szemben, amik a hozzávetőleges fájdalmi értékek adatainak alakulásával megegyeztek.

Következtetés:

A thyoszulfát hatóanyag tartalmú dr. Klopfer kénfürdő ajánlatos készítmény a lokális tendomyopátiás(lágyrészreumatizmus) betegségek fájdalmi tüneteinek kiegészítő kezelésére.

Kulcsszavak: Kén- Balneoterápia (fürdőorvoslás) – gyógyorvoslás, reuma, fájdalom, klinikai vizsgálat.

Bevezetés:

A balneoterápiás kénfürdők mindenek előtt a reumatikus jellegű megbetegedésekben és bőrbetegségekben alkalmazandók. A kén redukáló és stimuláló izgató szerként fejti ki hatását a bőr sejtjeire. A Langerhans-sejtek (bőrsejtek) dózisfüggő gátlása bebizonyított. A nem specifikus immunitás visszaható (reaktív) stimulációja és egy fájdalomcsillapító hatás a fájdalmat megszüntető anyagok aktivizálásával a bőrön keresztül posztulálnak. (Pratzel és Schnizer 1992).

Ilyen hatáselvű fürdők elrendelés a még be nem bizonyított tanulmányok hiányossága miatt korlátozott. Ez a munka a gyógyorvoslásban a kénfürdő helyi értékének  hozzájárulására szolgált, ahol is megvizsgálják, hogy a kénfürdők thioszulfát tartalmánál tényleg egy hasonló analgetikus hatás elismeréséről van-e szó, úgy mint ahogy ezt nem régen Pratzel (1992) a poliszulfát tartalmú fürdőknél kimutatta.

Páciensek és módszerek

A klinikai vizsgálat III. fázisú a gyógyszertörvény gyógyszervizsgálati irányvonalainak (AMG) megfelelő tanulmány formájában került elvégzésre, egy randomizált (véletlen elosztás szerinti) kettős vakvizsgálat párhuzamos összehasonlításának  (l:l) keretében.

A vizsgálat az ellenőrzött (revidált) Helsinki-deklaráció (nyilatkozat) szerint és a 40-es és a 41-es AMG gyógyszervizsgálati irányelvek rendeltetése szerint került elvégzésre. A feltételek és kritériumok egy vizsgálati terv keretén belül az illetékes etikai bizottság szavazásai alapján kerültek leírásra, meghatározásra.

Zárványkritériumok:

Életkor: 18-65 évesek, mindkét neműek, diagnózis: lokális tendomyopátia.

45 lokális tendomyopátiás páciens a betegség kórelőzményéhez tartozó anamnesztikus és klinikai dignózissal egy randomizált, véletlen szerű kettős vakvizsgálat alá voltak vetve 3 héten keresztül egy klinikai osztályon való tartózkodással.

A vizsgált páciensek  csoportja 25 nőből és 20 férfiből állt, egy 49,5-es (29-61 évig) átlagéletkorral. Az átlagos vizsgálat előtti fájdalmi és panaszjellegű tünetek kb. 9,5 évre (maximum 25 év) visszamenőleg álltak fenn. A randomizált elosztásnak megfelelően két terápiacsoportot alakítottak ki.

Kizárásos kritériumok:

Terhesek és szoptató anyák, gyulladásos szisztémás működésbeli megbetegedések, izom és csont megbetegedések, amik nagy valószínűséggel a vizsgálati terápia kiértékeléseit befolyásolják (interferálják), központi idegrendszeri zavarok, ismert trombózisra való hajlam, súlyos tüdőbetegségek, klinikailag releváns szív, vese vagy májfunkciós zavarok, előre haladott malignus daganatok, alkohol, vagy gyógyszerfüggőség és egy másik vizsgálaton, tanulmányon való részvétel (az utóbbi 4 héten belül). A meleg fürdők általános kontraindikációi függetlenül a fürdő anyag összetételétől: bőrsérülések,  akut, ismeretlen bőrbetegségek, súlyos lázzal és gyulladással járó megbetegedések, hypertónia (magas vérnyomás) / lényegesen: RR (vérnyomás) a diasztólés érték 120 –nál is nagyobb (mmHg), szívincufficiencia (szívelégtelenség) stádium III-IV.

A páciensek a véletlen szerű elosztásban két terápiás csoportot képeztek. 23-an 9 teljes dr. Klopfer N.fürdőt kaptak és 22-en 9 placebó fürdőt, minden második nap, hétvégén pedig minden 3. nap ugyan abban a napi időszakban. A tanulmányi vizsgálat eleje egy héttel a kórházi felvétel utáni időszakra esett, az új, bevezetett kezelésekre vonatkozó terápiás egyensúly elérésével. Minden csoport a fürdőzések mellett egy kiegészítő fizikális terápiában is részesült, főként masszás és beteggimnasztika keretén belül. A vizsgálandó fürdőterápiák az egyedüli, szisztematikus, tehát nem véletlen szerű kezelési eltéréseket mutattak a két csoport összehasonlítási próbaidején belül.

Készítmények:

A tanulmányi anyagokat a gyártó cég (Protina GmbH, Ismaning) bocsátotta rendelkezésre. Ez 45 (+10) csomagolásazonos, számokkal ellátott dr. Klopfer kénfürdős tasakból és placebó tasakból állt.

A dr. Klopfer féle emulzió már 1955 óta használatos orvosi fürdőként. A készítmény egy tasakja (60 gr-mos) 100 gr fürdőanyagként 1,00 gr finomelosztású ként  DAB 9 és 36,00 gr Nátriumthioszulfátot DAB 9 tartalmaz az alapanyag mellett és 10,30 gr összes kénnek felel meg.

A placebós fürdő csupán az alapanyagot tartalmazta, tehát semmiféle Nátrium-thioszulfátot és ként nem.

Fürdőzés lefolyása

A fürdő kezdeti, bevezető hőmérséklete 37 fokos volt. A kád 150 liter vízzel volt megtöltve és a  páciens nyakig ült a vízben. A fürdés tartama 20 perces volt és felügyelet alatt történt. Végül egy 30 perces nyugalmi fázis, szünet következett.

Hatékonysági paraméterek

A fájdalom mennyiségi meghatározásának elérése érdekében az 1980-as években kifejlesztett „pressure threshold meter" került alkalmazásra. Ezzel a készülékkel, ami különösen a terápia lefolyásának kontrollálására volt alkalmas, ami a különböző pontokon lévő, a fájdalomérzet által kiváltott minimális nyomás mérésére szolgált. Ez a módszer a relatív  mérési rezultáció csekély szórása miatt egy javulást mutatott, a csupán kézi, manuális regisztrálással és kiértékeléssel szemben. Ezáltal egy szinte objektív és jól újraismételhető lehetőség született, a különböző fürdők analgetikus hatásainak összehasonlítására.

Célparaméterként az algométerrel mérhető, a fájdalom kiváltására szolgáló legkisebb nyomást használták. Ehhez a „Pressure Threshold Meter" (Pain Diagnostics és Thermografhy cég, Nagy-Britannia) féle vizsgálattal egy skálaértéken belüli maximális 11 kg/cm2 került alkalmazásra. A készülék egy fokozatos 100 gr/sec mértékű nyomásnövelést gyakorolt a kiválasztott, megállapított nyomáspontra, amíg a páciens az utasításoknak megfelelően a következő válaszokat adhatta: válaszoljon „igennel" ha a nyomás alatt érez fájdalmat, vagy panaszokat. Eredményként egy  mérhető fájdalomküszöbi nyomást kg/cm2-ben kapunk.

Az algometriás vizsgálat minden 8-ik, bilaterálisan szimmetrikus, tipikus myofaszcinális nyomásponton történt (lásd a Pratzel féle tanulmányok (1992) analóg vizsgálatait) és egy extra individuálisan meghatározott különböző ponton maximális fájdalom mellett  került elvégzésre. A vizsgálatot hason fekve, az izmok ellazulásában végezték el. Az egy ujjas tapintási (palpációs) módszerrel vizsgálták az egyes fájdalmi zónákat a maximális érzékenységű nyomásponton. Itt a trigger-pontokról (kiváltó zóna) és a tender-pontokról (mellékpontról) van szó. A tapintási vizsgálat során a páciens megfigyelés alatt állt, az esetleges fájdalmas rezisztenciás reakciók felismerése érdekében. A vizsgálatot végző személy a páciens együttműködésére volt rászorulva, ahol is a páciens az ő általa érzett fájdalmat verbálisan jelezte.

Egy fájdalmi zónában több érzékeny nyomáspont közül is a legérzékenyebb pont került mérésre. A nyomási pontokat  nem jelölték meg, hanem a vizitek alkalmával újra és újra meghatározása, kijelölésre kerültek.

További paraméterek:

A plauzibilitás (valószínűség) felbecsüléséhez (e módszer magas szórása miatt, tehát a statisztikai vizsgálat számára nem döntő kritériumként) további diagnosztikailag megszokott paramétereket jelöltek ki, amik a saját tendenciájukban hasonló lefolyást mutattak, mint amit a döntő célparamétereknek kellene mutatniuk.  A fájdalom intenzitásának szubjektív  becsléséhez a vizuális analóg skála (100-mm-skála) segítségével a fájdalomkarakter intenzitása (nyugalomban fellépő fájdalom, mozgás alatti fájdalom) és a mobilitás korlátozottsága került megállapításra egy pontrendszerű skálával.

Eljárási mód a vizitek alkalmával

Számos vizsgálatokat ugyanazon a személyeken végeztek el. Páciensenként 4 vizit volt elrendelve, az első a tanulmányozás kezdetekor és a további három legalább egy nap elteltével a 3. 6. és 9. fürdővétele után (záróvizsgálatok).

Statisztikai módszerek

A célparaméter „nyomási fájdalomküszöb" összes kiemelkedő adatai elsősorban a deskriptív statisztika szerint analizálásra kerültek. A paraméterek hisztogramja (gyakorisági eloszlási grafikus ábrázolás) egy nem normálisnak mondható eloszlást mutattak. Ezért a további vizsgálatok egy sorszámmal ellátott skálának megfelelő módon történtek. A névleges hibalehetőség (alpha) értékét 0,05-re állapították meg a vizsgálati tervben. A megítélés célkritériuma a munkahipotézis és kilökődéshez (rejectiójához) bevételéhez a lineáris fejlődésvonalon az  l. és 4. mérési időpont között került rögzítésre.

Eredmények:

A célparaméter vizsgálata (a billaterális fájdalmi nyomópontok fájdalom küszöbén és az individuálisan megállapított maximális fájdalmi pontokon) a Mann és Whitney féle U-teszt alkalmazásával különböző csoportok vizsgálatában szignifikáns eltérések születtek a célkritérium vonatkozásában. Mindkét célparaméter számára a Metzler és Nickel féle Trendalalízises vizsgálat is elvégzésre került. Mindkét paraméter jelentős eltérést mutatott (alpha <0,05) a lineáris fejlődési vonalon a placebó és a Verum között.

1. A Boxplots közepén 16 nyomási mérést/páciensenként a Verum és a placebó csoport összes páciensén elvégezték négyféle mérési időpontban. A terápia csoportok kezdeti értékei nem mutattak jelentős eltérést (Median 1,88 azaz: 1,96 kg/cm2) mindkét csoport ennek megfelelően hasonló feltételekkel rendelkezett a vizsgálati kérdések megválaszolására. A vizsgálati eredmény a Verum csoportban a kezelés alatt a nyomási fájdalom lényegesen gyorsabb csökkenést mutatott. A terápia végén a Verum csoportban a középérték 2,80 kg/cm2-t és a placebó csoportban 2,38 kg/cm2-t mutatott.

2. A nyomási fájdalom lefolyásában minden páciensen speciális maximális fájdalmi pont került kijelölésre A kiindulási értékek középértéke mindkét csoportban 1,40 kg/cm2-t tett ki. Az 1-es és a 2-es eredményei az eltérő fájdalmi nívó kivételével relevánsak és megegyezőek. A nyomási fájdalom küszöb középértéke a terápia végére megemelkedett. A Verum csoportban 2,40 kg/cm2-re és a placebó csoportban pedig 1,98 kg/cm2-re emelkedett.

A szubjektív általános közérzet, amit a 10 cm-res vizuális analóg skála segítségével mérték számként regisztráltak, az a Verum csoportban a 3,9 cm-res és a placebó csoportban 2,2 cm-es mértékkel javult, így ez összhangban volt az 1-es és a 2-es. A többi paraméterek (mobilitás korlátozottsága, nyugalmi fájdalmak, mozgáskor fellépő fájdalmak) is a saját tendenciájukban az 1-es és a 2-es szerinti elvárt lefolyást mutatják. E a kísérő paraméterek számára nem terveztek statisztikai vizsgálatokat, mert a releváns különbség miatt és a kiválasztott pácienseknél megfigyelt nagyobb mértékű szórás miatt nem mutattak volna különösebb jelentőséget.

Megvitatás:

A kén hatása:

A reumás megbetegedések balneoterápiájában a kénfürdő alkalmazása tapasztalati háttérrel rendelkezik, amit a gyógyfürdő helyeken természetes kéntartalmú fürdőként alkalmaznak.

A fürdők egy legalább 1 mg/liter koncentrációjú, titráló kéntartalommal kerülnek alkalmazásra, amik mindenekelőtt kénhidrogént és szulfhidriliont, valamint thioszulfátot és polyszulfidot is tartalmaznak. A kénhidrogén különösen magas bőrbehatolási képessége miatt eddig abból indultak ki, hogy ez a vegyület a mérvadó a kénfürdők hatásában.

A balneoterápia hasznossága az oxidáció által létrejövő vegyületekkel, amihez a szagtalan, mesterséges és természetes thioszulfát tartalmú kénfürdők is hozzátartoztak, eleinte kétségekbe ütköztek.

Ez a kutatás azt mutatja, hogy a thioszulfát egy mérvadó hatással rendelkezik. A tényállás megegyezik a Pratzel (1992) és Saller (1991) általi eredményekkel, akik a reumás fájdalmak kezelésére polyszulát tartalmú fürdőket (kénmáj) alkalmaztak. Főképpen nevezetesek, hogy bennük magas számban thyoszulfátok képződnek. A jelenlegi tényállásnak megfelelően a kénhatás eddigi elképzelései átvizsgálásra szorulnak.

A jelenlegi leletek szerint feltételezhető, hogy a kénfürdők levegőjének a oxidációja által, vagy a kéniszap fürdő kénvegyületei által, a 6 értékű szulfátkén kivételével ugyancsak fájdalomcsillapítással számolhatunk.

A páciensek fájdalomtüneteinek mérése:

A jelenlegi tanulmányokban a fájdalmi tünet megvizsgálásra került, ami az izomban és/vagy az inakban lépett fel és sem a gyulladástól, sem pedig a degeneratív tulajdonságtól nem függött. A páciensek a fájdalmat bizonyos zónákra lokalizálni tudták, ami a lokális tendomyopátia diagnosztizálását a  Mathies (1988) szerinti meghatározással tette lehetővé.

A nyomásérzékenységi fájdalom küszöb mérése Fischer (1986) és Lautenschlager (1988 és 1989)  validált módszerével történt  a fájdalom kimutatására. A nyomási fájdalom és a mozgás közben fellépő fájdalom kölcsönös viszonyban álltak, az un. Lágyszöveti panaszok esetében. A megállapított zónák lokalizációja, amikben a tipikus nyomási pontokat mérték, Saller által (1991) került megváltoztatásra és átvételre. A megvizsgált páciensek fájdalmi értékeinek adatai a csigolya melletti (paravertebrális) és a váll övezete melletti területre vonatkoztak. Főként ezeken a területeken találhatók azok a zónák, amikben a fájdalmi küszöb meghatározásra került. A fájdalom jellegének a lehető legnagyobb mértékű regisztrálására a szóban forgó vizsgálatban azok az előre megállapított zónák pontjai kerültek megvizsgálásra, amiket a páciens a legfájdalmasabbnak érzett. Ezek a pontok a trigger pontok voltak és a tender pontok is. A trigger pontokat a páciens sokkal fájdalmasabbnak érezte, mint a tender pontokat. Mégis a vizsgált areálokban nem mindig álltak rendelkezésre a trigger pontok számára szükséges feltételek. A megkeményedett szerkezet, állag nehezen volt kitapintható, még akkor is ha a páciens egy izomellazult helyzetben feküdt. Sokkal gyakrabban jelezte a páciens a kisugárzó fájdalmat és a tapintáskor is sokszor összerándult.

Minden páciens a másfajta fájdalomképet mutatott. Hogy ezt az individuális fájdalom lokalizációt továbbra is fenntartsák, a páciens egy másik a megadott tipikus nyomási pontok közül egy az ő számára legmaximálisabb érzékenységű fájdalmi pontot választott ki, ami tulajdonképpen minden tetszés szerinti ponton megtalálható volt.

Mindkét célparaméter fájdalom csökkenésének lefolyása egymással megegyezett. E tipikus nyomási pont segítségével az érzékelhető panaszkép is megállapítható volt. Az átlagos fájdalmi küszöbök a tanulmányi vizsgálat kezdetekor 1,88 kg/cm2, azaz: 1,96 kg/cm2-res értékeket mutattak és így a patológiai határra esnek, ha mindezt a Fischer (1986) által meghatározott „3kg-határ" módszerével vizsgáljuk.

A terápia végén a Verum-csoportban egy 2,80 kg/cm2-es értéket mértek, a placebó csoporttal szemben, ahol 2,38 kg/cm2-t mértek, így a nyomásérzékenység normális határértéke majdnem elértnek mondaható volt és a kezelés sikeressége klinikailag relevánsnak ítélhető.

Irodalom:

Ficher A.A: Pressure threshold meter:

Lautenslager J. W.Brückle, C.C.Schmorenberger, W, Müller: Az inak és az izmok nyomásérzékenységi fájdalmának mérése egészséges és generalizált tendomyopátiás (fibromyalgiás szindróma) pácienseknél.  Z.Rheumatológia. 47 (1988) 397-404.

Lautenslager J.,W.Brücle, J.Seglia, W.Müller: Lokalizált nyomásérzékenységi fájdalmak a generalizált tendomyopátiás betegségek diagnosztizálásában. (fibromyalgia) 2. reumatológia 48. (1989) 132-138.

Maghies, H.: A lágyrész reumatizmus nomenklaturájának (osztályozási rendszerének) gondolatai.

Z.Rheumatológia 47 (1988) 432-433.

Pratzel H.G. U.M.Aigner. D.Weinert, B.Limback: A lágyrész reuma megbetegedések kezelésére  használt kéniszap fürdő analgetikus hatása. Egy randomizált kettős vak vizsgálat. Phys: Reha.Kur Med. 2. (1992) 92-97.

Pratzel H.G., W.Schnizer: Orvosi gyógyfürdők kézikönyve. Karl F.Hang, Heidelberg (1992).

Saller,R., P.Deppert, G.Vetter, M.Bühring: Az oszteoarthrózisos betegek kezelésére használt kéniszap fürdő anagetikus hatásának klinikailag kontrollált prosprektív vizsgálata. Pratzel, Demeter, Grafelfing  (1991) 176-186. és a Természetgyógyászati orvosi folyóirat 32. (1991) 186-196.

Tent, G.: A thioszulfát tartalmú fürdők analgetikus hatása tendomyopártiában – egy klinikailag kontrollált randomizált kettős vak vizsgálat keretében.

Orvosi disszertáció/Ludvig.Maximilian Egyetem, München. (1993).